卒中又称中风，是脑血管急性闭塞或破裂所致，是危害我国成人健康的首位致死和致残性疾病。急性大血管闭塞后数小时（黄金时间窗）内介入取栓治疗，可使近一半患者恢复正常或保持生活自理能力，然而仍有约1/2患者预后不良。因此，研发有效的脑保护技术，缓解缺血脑组织损伤，进一步提高取栓治疗效果，降低中重度卒中患者残疾率和死亡率是世界关注的焦点。
急性大血管闭塞后，血流剧降导致 “缺血半暗带”——这部分尚可挽救的脑组织的体积随着时间延长迅速缩小。其病理关键是血流阻断导致的氧气与葡萄糖供应阻断，并迅速耗竭，导致血管神经坏死。值得注意的是，相对于缺乏葡萄糖而言，脑细胞对缺氧更为敏感。
一系列的基础与临床研究表明，常压高氧（NBO）疗法可有效提高缺血半暗带组织氧分压，保护缺血区脑血管和神经元，延缓脑组织的损伤进程，仿佛为缺血半暗带按下了“暂停键”，给卒中溶栓和取栓患者神经功能的进一步恢复带来新希望。由于NBO疗法使用简便、成本低廉且易于获取，展现出了巨大的临床应用推广潜力。
取栓前高流量吸氧,显著改善大血管闭塞患者神经功能
我国十三五重点研发计划，OPENS-2是一项多中心、随机、单盲、伪治疗对照II期临床研究，招募了来自中国26个中心、发病6小时内的急性缺血性卒中患者，从2021年4月22日到2023年2月5日，共筛选患者473例，最后有282例患者进行随机分组。所有患者按1:1比例随机分配至NBO组与伪治疗组。试验组140例患者，通过非换气面罩以10L/min流速，吸入100%氧气，持续4小时；伪治疗组142例患者通过侧孔开放的非换气面罩以1L/min的流速吸入100%氧气，持续4小时。
该研究主要终点为随机分组后第90天mRS评分分布，次要终点主要包括第90天mRS评分0-1, 0-2, 0-3比例。安全性结果包括不良事件、第90天内与治疗相关的不良事件等。
282例患者均纳入意向治疗人群分析（ITT），整体中位年龄为65岁，两组患者的NIHSS评分中位数均为14分。此外，两组患者基线特征均衡。在接受治疗的患者中，268例患者（实验组133例，伪治疗组135例）被纳入符合方案分析（PP）。
图1：OPENS-2研究试验流程图
图2：OPENS-2研究90天神经功能评分分布
图3：OPENS-2研究终点指标结果
ITT结果显示，NBO组中第90天 mRS评分显著好于伪治疗组（OR=1.65，95% CI 1.09-2.50, P=0.018）。90天mRS评分0-2结果同样是NBO组的治疗效果优于伪治疗组（58% vs 42%，RR=1.30，95% CI 1.03 ~1.63 ）。PP分析结果与ITT分析结果保持一致。在不同年龄、性别、伴或不伴房颤、以及在不同卒中类型的亚组中，NBO组在主要终点均优于伪治疗组。在安全性方面，NBO组的90天内严重不良事件（SAE）发生率和伪治疗组相当（20% vs 23%，RD=-0.03，95%CI -0.12 ~ 0.07），两组间90天内吸氧相关的不良事件发生率也无明显差异。
NBO的故事早已拉开帷幕
OPENS-2吹响了NBO治疗脑卒中转化研究的集结号。事实上，围绕NBO疗法攻克脑卒中的战斗早已在基础研究领域悄然打响。在过去近二十年间，吉训明教授带领团队与国际专家密切合作，主导了大量脑保护基础与临床转化研究，NBO是其中一个主攻领域。在国家自然科学基金重点国际合作项目和国家重点研发计划等项目资助下，NBO治疗脑卒中的基础机制、仪器转化和临床试验等30多个研究成果先后发表于《Nature》、《Neurology》、《Stroke》等医学期刊上。
尤其值得一提的是，在长期转化医学的研究过程中，研究者逐渐意识到以血流再通为基础的动态、序贯脑保护的重要性，而不应局限于单一视角和单一环节，应关注整个缺血/再复流过程和神经血管单元（NVU）整体结构。2019年国际卒中防治圆桌会议（STAIR）上，这一理念进一步得到专家共识。吉训明教授团队推动的NBO疗法研究很好的践行了这一理念。
为了证明NBO的安全性、探索临床患者的最佳使用剂量，团队设计并开展了剂量爬坡研究；为探索前期有效性和安全性团队设计并开展了OPENS-1研究，为后续临床应用奠定了坚实的基础。为了验证NBO在我国轻型卒中和基层医疗机构卒中患者的应用效果， OPENS-3(NBO联合静脉溶栓治疗脑卒中)研究正在顺利、有序进行中。
NBO的故事仍在续写
OPENS-2 初步确认了NBO对卒中的脑保护作用，尤其是其能够“按下”缺血半暗带发展的“暂停键”。基于此，吉训明教授团队迅速启动了 Adjuvant Cerebroprotection using Normobaric Hyperoxia (AN-O2，安氧) 系列研究，旨在探索如何在真实世界场景下更有效地利用NBO改善缺血性卒中转诊患者的预后。
安氧系列研究
安氧-转运研究 针对急性缺血性卒中高发和散发的分布特点展开。现实中，超过半数卒中患者首诊于不具备独立取栓能力的基层医院，在确诊大血管闭塞后再转运至上级医院进行取栓治疗，或等待上级医院的介入取栓专家急诊赶往赴基层医院进行“会诊取栓手术”。研究设想是，在患者转运或等待上级取栓专家会诊取栓过程中使用NBO，以延缓缺血半暗带向梗死核心转化，为挽救更多缺血脑组织争取更多时间。
安氧-救护车研究 则将NBO的干预时间点提前至救护车上，为疑似缺血性卒中的患者统一提供高流量吸氧。此研究旨在进一步夯实NBO在缺血性卒中患者中的安全性和有效性证据基础，并拓宽其应用边界，探索其在出血性卒中及类卒中情境下的使用安全性。期待通过系列研究，为 NBO广泛用于急性卒中的临床救治提供更加详实科学的支撑与指导。
安氧研究不仅在更大样本量和更多场景下验证了OPENS-2的研究结果，还进一步探索如何结合实际患者的发病特点，尽早介入NBO治疗，以最大程度保护脑细胞，改善预后。
从基础研究到临床应用，OPENS-2 和安氧系列研究正逐步绘制出卒中脑保护的完整图画，为我国每年350万卒中患者的健康带来新的希望。
https://mp.weixin.qq.com/s/rV_HMpHLT6vxTKoDcPVf9w（点击链接了解并加入“安氧二级转运”研究）
《柳叶刀》特邀点评
卒中急救的一阵清风（A fresh wind through stroke unit care）
作者：迪德里克·迪佩尔（Diederik Dippel）教授（简介见最后）
缺血性卒中是由于大脑局部血供中断导致的神经功能障碍。增加急性缺血性卒中患者氧气供给的假设虽然有趣，但几乎所有的大型临床试验结果都是阴性。同样，在其他严重疾病的研究中，这些研究结果也是阴性。
回顾过去的动物实验可能提醒我们，在没有充分再灌注的情况下，高流量氧气可能无效。少数几项显示了NBO效果明显的实验研究，均使用了暂时性动脉闭塞模型。此外，一项NBO实验研究结果也显示，永久闭塞模型中NBO保护作用是阴性，而暂时闭塞模型中则发现积极保护作用。
在《柳叶刀》期刊的最新一期，OPENS2研究报告了急性缺血性卒中患者接受机械血栓切除术（EVT）前后实施常压氧气（NBO）的多中心、单盲、随机对照试验的效果。研究纳入了282名汉族卒中患者，中位年龄65岁，女性仅占27%。患者被随机分配接受NBO或伪常压氧气治疗，治疗从机械血栓切除术开始，持续至术后。NBO治疗涉及通过非换气面罩以每分钟10升流速吸入100%氧气4小时。这与实验研究中使用的方法类似。对照组患者使用非换气面罩，以1升/分钟流量供氧。主要结局是患者3个月时改良Rankin量表评分，并以共同比值比表示治疗效果，调整主要预后因素。
试验结果为阳性，共同比值比为1.65（95% CI：1.09-2.50），表明接受NBO治疗的患者在功能转归方面存在显著改善。早期次要结局，包括NIH卒中量表评分和随访梗死体积的早期变化，也显示了类似且显著的效果。生活质量和残疾评估在90天时差异持续存在，但未达到统计学显著性。
这是一项设计周详、准备充分且执行规范的试验。研究之前进行了较小的初步试验和剂量梯度研究。值得注意的是，目前，降低成本和改善医疗可持续性对于新治疗方案尤为重要，尤其是针对成本较低、可广泛应用的治疗方法，例如常压氧治疗。
在实用性试验中，控制组患者的管理应达到标准，以避免过度估计治疗效果。研究中两组的主要生命体征和不良事件发生率差异不显著。治疗组的动脉氧分压在干预组中增加了50%，而氧饱和度水平未见显著变化。这可能是驱动治疗效果的一个因素，此外，延长治疗至再灌注治疗后数小时也可能是一个重要因素。
该研究有一些局限性。在单盲试验中，即使观察员理论上未知治疗分组，局部评估者可能已知晓实际治疗分组。已知治疗分组可能更有利于新疗法，这在评价功能结果时应引起注意。因此，在单盲试验中，应进行强制二分法实验以评估盲法的有效性。
该研究规模较小，因此，显著效应相当大，在改良Rankin量表上向更佳结局方向的平均改善幅度超过10%（血栓切除术效应大小的三分之二）。尽管其他结果参数上的一致效应令人放心，但我们仍然可以预期常压高浓度氧（NBO）的真实效应会更小。因此，这些有希望的结果需要在更大规模的试验中得到确认，令人鼓舞的是，这样的试验计划很快开始。
OPENS-2研究PI简介：
吉训明，中国工程院院士、中国医学科学院学部委员；首都医科大学副校长、北京脑重大疾病研究院院长、首都医科大学宣武医院卒中中心主任、神经病学博士生导师、主任医师、教授；担任国家卫生健康委百万减残工程专委会主任、互联网医疗诊治技术国家工程研究中心和国家卒中抢救中心主任、中国老龄健康促进工程专委会主任和国际适应医学会主席。
长期从事脑卒中防治与转化医学研究，专注于我国动脉和静脉性卒中发病机制、脑血流重建与神经保护研究。发现急性脑缺血的线粒体转移保护新机制，提出血管与神经联合保护新理论，创建远隔缺血适应防治脑卒中、常压高氧联合血管再通救治脑卒中和介入靶向低温脑保护等卒中续贯救治新技术体系。主持973、863、国家重点研发计划、军民融合重大项目和国家自然科学基金重大项目，在脑动脉和静脉卒中领域进行了系统创新性研究。成果以通讯作者发表于N Engl J Med、Lancet Neurol、Nature等期刊，被引18600余次，连续五年入选Elsevier中国高被引学者。获发明专利和软著等授权104项，国家科技进步二等奖2项、省部级科技进步一等奖4项、何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医学创新奖和全国创新争先奖。担任Brain Circulation、Neuroprotection、Conditioning Medicine等杂志主编。
迪德里克·迪佩尔教授简介
迪德里克·迪佩尔教授（Diederik Dippel）是国际知名的血管神经病学家，专注于神经血管疾病的急性治疗，尤其在卒中研究领域享有盛誉，被誉为世界卒中取栓临床研究的引领者。他现任荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心（Erasmus MC）教授，伊拉斯姆斯卒中中心（Erasmus Stroke Centre）负责人，担任欧洲卒中组织（ESO）卒中中心认证委员会主席。
迪佩尔教授在卒中领域主持了多项包括改变卒中治疗格局的MR CLEAN等具有国际影响力的开创性临床研究。这项研究首次通过随机对照试验，证明了机械血栓切除术对急性缺血性卒中患者的显著疗效，其成果于2015年发表在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。这一研究为卒中治疗指南的更新奠定了基础，被视为卒中治疗的里程碑。 随后，迪佩尔教授进一步领导了MR CLEAN NO-IV研究，该研究探讨了直接血栓切除术在不经过传统静脉溶栓桥接治疗情况下的疗效（2022年再度发表在《新英格兰医学杂志》）。 此外，他还主持了MR CLEAN MED研究，重点分析围手术期药物对卒中治疗效果的影响。研究揭示了抗血小板和抗凝药物在围手术期的潜在作用及其临床意义（2023年发表在权威医学期刊《柳叶刀》）。这些研究不仅扩展了全球学术界对卒中治疗的认识，也为更精准和个性化的治疗方案提供了科学依据。
